بدأ الفنان محمود مرسي حياته الفنية في هيئة الإذاعة البريطانية "بي بي سي"، إلا أنه قرر العودة إلى مصر في أعقاب أحداث العدوان الثلاثي وعمل مخرجًا للبرنامج الثاني في الإذاعة المصرية عام 1957م، ثم مخرجًا في التليفزيون عام 1959م، كما عمل مدرسًا للتمثيل في المعهد العالي للفنون المسرحية في القاهرة ومديرًا للمسرح الحديث.

وقدّم الفنان محمود مرسي أول أدواره الفنية عام 1962م من خلال فيلم "أنا الهارب" للمخرج نيازي مصطفى، ثم قدّم دور البطولة في فيلم "الباب المفتوح"، وقد برع في أدوار الشر خاصةً في دور ضابط السجن في فيلم "ليل وقضبان"، ودور "بدران" في فيلم "أمير الدهاء"، وكذالك دور "عتريس" في فيلم "شيء من الخوف".

كما شارك في عدد من الأعمال السينمائية المتميزة منها : "ثمن الحرية" و"فجر الإسلام" و"أغنية على الممر" و"أمير الدهاء" و"حد السيف" و"السمان والخريف" و"ليل وقضبان" و"شيء من الخوف" و"سعد اليتيم" و"طائر الليل الحزين" و"الباب المفتوح" و"زوجتي والكلب" و"العنب المر" و"فارس بني حمدان" و"أبناء الصمت" و"أمواج بلا شاطئ" و"الشحاذ".
ونال الفنان محمود مرسي خلال مشواره الفني العديد من الجوائز والتكريمات حيث حصل على جائزة التمثيل ‏الأولى عن دوره في فيلم "الليلة الأخيرة" عام 1964م، وجائزة ‏أحسن ممثل عام 1969م عن دوره في فيلم "شيء من الخوف"، كما تم تكريمه في مهرجان الفيلم الروائي عام 1998م.